托马斯.杰弗逊被任命为美国第一任国务卿，John Jay被任命为美国第一任最高法院首席大法官，Samuel Osgood被任命为美国第一任邮电部长，Edmund Randolph被任命为美国第一任首席检察官
杰弗逊于维吉尼亚的城镇自治议会（House of Burgesses）中执法。他于1774年写下英属美洲民权概观，引领维吉尼亚地方议会走向国会。这本小册成为美国人对英国殖民者们辩驳时的有力论据，促进美国人走向独立自主，标示着杰弗逊为爱国者中思想最深刻的辩士之一。
杰弗逊为美国独立宣言之主要撰稿人，献身于美国的政治文化与民间文化。大陆议会为撰写该宣言所委任的五人小组全体一致同意，由杰弗逊单独起草宣言全文。
1776年9月，杰弗逊回到维吉尼亚，并获选入新成立的维吉尼亚州代表议会。杰弗逊于其任期中锐意兴革州内法制体系，以使维吉尼亚成为民主的一州。他于三年间起草126条法案，包括废除长子继承权、建立宗教自由、并使司法体系现代化。1778年，杰弗逊的“知识大幅普及散播法案”促成其母校的连串学术改革，包括美国各大学中第一个成立的选修制度。
杰弗逊于1779年1781至年间任维吉尼亚州州长，在1780年以州长的身份监督维吉尼亚州治由威廉斯堡迁移至里奇蒙。他不断在威廉与玛丽学院中呼吁教育改革，包括全国首创由学生自治的荣誉法则（honor code）。1779年，在杰弗逊的指示下，威廉与玛丽学院委任乔治·威勒为美国各大学中首位法学教授。因对改革的进程不满，杰弗逊后来创立了维吉尼亚大学，为美国第一所与宗教学说完全无关的高等学院。
维吉尼亚两次在杰弗逊入主政期间遭英军入侵。杰弗逊本人几遭奇袭薛伦斯维尔的英军骑兵纵队所俘，但终能脱身。民情因政府无力御侮而激愤不已，从而几乎毁了杰弗逊的政治前途；但在约克镇之围后，民愤逐渐平复。
杰弗逊于1785年至1789年间驻节法国，未及参与合众国宪法会议。他其后虽逐渐支持这部新宪，却仍认为新宪因缺乏权利法案而有缺陷。
自法返国后，杰弗逊于乔治·华盛顿的政府中担任首任国务卿(1789-1793年)。他与亚历山大·汉密尔顿两人之间开始对全国性的金融政策展开论战，杰弗逊将汉弥尔顿与其他狂热的联邦党人与保皇党等量齐观。1790年，杰弗逊深恐其拟之为“保皇主义”的“汉密尔顿主义”占上风，写下“汉弥尔顿的信徒们跟着气喘吁吁……并渴求帝王之冠、诸侯之冕、与主教法冠。”杰弗逊与詹姆斯·麦迪逊创立民主共和党，并成为党内领袖。他们二人与麦迪逊的的竞选总干事约翰·贝克利(John James Beckley)所建立的体系，史称第一党系统。1793年，英法两国爆发战争，杰弗逊强烈支持法国，而汉密尔顿与华盛顿方面在缔结杰伊条约后则支持英国，杰弗逊于是辞职隐退蒙地沙罗，后又获选为美国副总统（1797─1801年）。
因与法国进行准战争（两国海军不宣而战），约翰·亚当斯所领导的联邦党加强并增募海陆两军，同时开征新税，从事战争准备，并在1798年制订了客籍法和惩治叛乱法。杰弗逊将此法解读为攻击他所属的政党，甚于对付危险外敌。他与麦迪逊为重新集结支持者，匿名著作肯塔基与维吉尼亚提案，主张宪法所建立者仅为各州与联邦政府之间的协定，联邦政府无权行使宪法无明文规定之事项，而各州对联邦政府各项僭权之举可视为无效。此提案为美国史上首次对州权论之陈述，该论述开日后拒行联邦法规与介入论之先河。
杰弗逊与纽约的艾伦·伯尔紧密合作，重新集结其政党，特别为对付新税开征而投入1800年美国总统大选。联邦党反击杰弗逊为自然神论者、无神论者、称他为基督徒之敌。杰弗逊与伯尔在选举人团中，票数并列第一，须由时为联邦党所控制的美国众议院决断选举结果。
经冗长辩论后，汉密尔顿在众议院中说服了同党议员。他认为，选举过程中的流言将腐蚀新生的美国政府；而就政治面而言，杰弗逊较不具伤害性。众议院因于1801年2月17日决议，推举杰弗逊为总统，伯尔为副总统。
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